Với mối lo âu vây quanh hoàng đế, người vợ thứ hai Theophano đã gian díu với tình nhân của bà vốn là cháu và tướng của Nikephoros II mang tên Ioannes Tzimiskes. Theophano và Tzimiskes âm thầm gặp nhau và mưu tính giết Nikephoros, và âm mưu này sau cùng đã lan đến cả những người khác - cụ thể là Michael Bourtzes (viên chỉ huy bị thất sủng đã chiếm thành Antiochia một vài tháng trước đó) và tôi tớ của ông Theodoros, Leon Balantes (từng được hoàng đế nộp tiền chuộc vào năm 966) và Leon Pediasimos, một trong những thuộc hạ đáng tin cậy của Tzimiskes. Vào một đêm lặng, những kẻ âm mưu mặc đồ phụ nữ đã lọt vào cung điện. Nikephoros hay tin rằng những kẻ ám sát đang ở trong điện, và ông liền ra lệnh cho binh lính lùng sục khắp nơi. Đám lính canh rời khỏi phòng của hoàng hậu chưa được lục soát, vì vậy mà nhóm sát thủ thoát nạn.[7] Sau đó, khi Nikephoros đang ngủ trên sàn nhà trước tranh ảnh các thánh,[7] Tzimiskes và những người khác đã lẻn vào phòng ngủ của ông, đầu tiên bọn họ hoảng hốt khi tìm thấy giường trống (Nikephoros thường xuyên ngủ trên sàn nhà). Bị đánh thức bởi tiếng ồn, Nikephoros bỗng nhiên vùng dậy khi một trong những tên sát thủ vung lưỡi kiếm cố sức chém đầu ông. Lưỡi kiếm đâm trúng vào mặt ông rồi toàn thân bị kéo vào chân giường, nơi Tzimiskes đang ngồi. Tzimiskes sau đó hét lên:

"Hãy nói ta nghe, hỡi tên bạo chúa vô tri vô giác và tàn bạo nhất kia, dù khó tránh khỏi những xét đoán của ta là ngươi đã vươn lên tới tận đỉnh cao quyền lực La Mã? Hà cớ gì mà ngươi không trả ơn cho xứng với công lao phụng sự? Hà cớ gì do tánh hiểm độc và chứng điên rồ làm cho mù quáng, mà ngươi không ngần ngại loại bỏ ta, người phụ tá của ngươi, ra khỏi chức chỉ huy quân đội?...."[7]

Đầu ông bị cắt đứt và đem bêu khắp phố phường trên một cây đinh ba, trong khi xác thì ném ra ngoài cửa sổ. Ông được chôn cất tại Nhà thờ các Thánh Tông Đồ, và Ioannes Tzimiskes lên ngôi hoàng đế hiệu là Ioannes I. Một dòng chữ khắc trên mặt bên của lăng mộ Nikephoros ghi là: "Ngươi đã chinh phục tất cả, ngoại trừ một người phụ nữ" (Ώ πλην γυναικός τα δ' άλλα Νικηφόρος).[8]

John Julius Norwich có nói "Đây là một vị trí danh dự; thế nhưng Nikephoros Phocas, Cái Chết Trắng của người Saracen, vị anh hùng xứ Syria và Kríti, thánh thiện và xấu xa, hào hoa và khó chịu, đã xứng đáng có một kết thúc tốt đẹp hơn".[9]